2020年各国HIV治疗药物及疗法研究进展汇总报告

2020年9月6日14:59:08 发表评论 1,678 次

本报告基于自2019年7月为IAS会议制作管道报告以来的过去八个月中的新进展。

这包括向数种药物类别中的简化抗逆转录病毒和长效化合物发展,与每日口服ARV相比,这种药物的给药频率更低。

它还包括使用bNAb作为对多种HIV抵抗力患者的抢救治疗。因此,尽管依巴珠单抗已被批准具有多药耐药性的孤儿药称号,但这种潜力与数十种其他bNAb和其他新类别(包括长效衣壳抑制剂)具有相同的潜力。

值得注意的是,开发用于治疗和预防的新药的公司也在投资于HIV治疗。

该报告还参考了CROI 2020上的30项研究,这些研究涵盖了各种管道化合物。它们包括Islatravir,MK-8504和8583,bNAb(包括VRC01,PGT-121,GS-9722、3BNC117、10-1074,N6-LS),GS-6207(衣壳抑制剂),GSK3640254(成熟抑制剂),依斯韦韦林, Combinectin,ABX464,BIT255和GS-9131。

图1:2020年的艾滋病毒渠道:艾滋病毒生命周期中的目标

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关键字: INSTI:整合酶链转移抑制剂 LA:长效;mAb:单克隆抗体;NRTI:核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂;NNRTI:非核苷逆转录酶抑制剂。

监管部门的批准和提交(表1)

2019年9月,HIV单克隆抗体依巴珠单抗(Trogarzo)在欧盟获得批准,可作为HIV多药耐药性的治疗药物(在美国获得批准后18个月)。[2,3]参见表1。

根据BRIGHTE对多药耐药人群的96周研究结果,gp-120附着抑制剂fostemsavir还于2019年12月提交给FDA,并于2020年1月提交给EMA。[4、5、6]

但是,同样在12月,长效注射剂Cabotegravir和rilpivirine(Cabenuva)的监管申请并未在快速时间表内获得FDA的批准。[7]鉴于FLAIR和ATLAS 3期研究取得了良好的结果,这是出乎意料的。[8] 

解释涉及从规模生产到工业生产的制造问题。尽管尚未公开提供FDA的完整回复信,但ViiV Healthcare表示,没有安全性和功效方面的顾虑,所有正在进行的研究和扩大的访问计划正在继续进行。该公司致力于尽快解决制造问题。

当cabotegravir / rilpivirine LA注射剂获得批准时,大多数医疗机构都会考虑广泛使用之前需要考虑的实际问题。其中包括确定最佳人群,负责注射的方式,地点和人员,利比韦林LA的冷链需求并发症,是否可能有其他注射部位(例如肌肉减少症),是否可以缩短口服导入期适用于吞咽药有困难的人,以及如何处理不回头再服药的人。正在进行的研究中已经解决了其中一些问题。[9,10,11]

在2019年10月,ViiV还向FDA提交了新申请,要求使用多洛格韦/拉米夫定双重组合(Dovato)的新适应症。根据在IAS 2019上公布的TANGO第三阶段研究的48周结果,这将是对于至少使用三种药物对目前组合稳定的患者的转换选择。[12,13]

Dolutegravir / lamivudine于2019年7月在欧盟被批准为一线抗逆转录病毒治疗[14],并且在IAS上,对GEMINI 1和2研究的随访时间延长至96周,提供了支持该双重疗法持久性的其他数据。治疗天真的参与者。[15]

CROI 2020的更新内容包括研究其他背景药物与依巴珠单抗的重要性。[82]它还包括ATLAS-2M研究报告的结果,该研究报告每两个月可以使用cabotegravir / rilpivirine LA注射液。[83]大约有十二位张贴者将研究双重ART,主要是dolutegravir / lamivudine,包括来自GEMINI和TANGO第三阶段研究的更新。[84,85,86]

表1:最近的法规批准和提交

化合物/  配方 批准
/
提交
公司
伊巴珠单抗 bNAb。 美国批准时间:2018年4月。欧盟批准日期:2018年9月。 方法论
福沙沙韦 gp120附着抑制剂。 提交日期:2019年12月。提交欧盟:2020年1月。 ViiV Healthcare
Cabotegravir LA和rilpivirine LA注射剂 INSTI + NNRTI注射剂。 提交日期:2019年4月提交的欧盟:2019年7月 ViiV Healthcare詹森
卡博替韦口服 INSTI –用于导入给药的口服制剂。 提交日期:2019年4月提交的欧盟:2019年7月 ViiV Healthcare詹森
elsulfavirine,VM-1500A的前药 NNRTI –与依非韦伦类似的活动。长效每月IM / SC注射。AIDS 2018的96周第二阶段结果。 显然在俄罗斯获得许可。没有公开的第3阶段数据或没有提交给FDA或EMA。 病毒

表2:按开发阶段划分的HIV管道化合物(不包括单个bNAb)

复合/公司 笔记
伊斯拉韦 (EFdA)

默克/ MSD

NRTTI 高效,低剂量,对NRTI耐药具有活性。半衰期长,可以口服(每天,每周甚至每月)和植入物(每年)。每月和每年的配方适用于PrEP。 第2/3期
依曲拉韦/ 3TC / doravirine默克/ MSD FDC:NRTTI + NRTI + NNRTI 具有通用3TC和NNRTI doravirine的FDC。目前的研究使用三联疗法进行初始抗逆转录病毒治疗,并改用伊曲拉韦/ doravirine进行双重维持抗逆转录病毒治疗。 第三阶段
伊斯拉韦/多拉维林默克/ MSD FDC:NRTTI + NNRTI 双FDC与NNRTI doravirine。目前的研究关注三联抗病毒药物抑制病毒后的转换选择。 第三阶段
GSK3640254GSK / ViiV医疗保健 成熟抑制剂 从刚进入第二阶段研究的BMS获得的成熟抑制剂。第一阶段结果于2019年5月报告。 阶段2
GS-6207吉利德 衣壳抑制剂 在病毒生命周期的多个阶段具有活动的新类别的早期阶段。每六个月皮下注射。第1阶段数据在IAS 2019上以及2019年11月的新闻发布中提供。 阶段2
依法韦林(VM-1500) 国家自然科学研究院 由Viriom开发,已在俄罗斯用作每日一次口服药物。长效制剂,每月一次IM或SC注射。 阶段2
MK-8504和MK-8583 NRTI   默克公司的替诺福韦前药均已完成1期研究。 阶段1
联合蛋白(GSK3732394)ViiV Healthcare 进入抑制剂gp41和CD4 联合的adnectin /融合抑制剂通过靶向多个作用位点和每周一次自我给药的潜力来阻止病毒进入。 阶段1
bNAb:leronlimab,UB-421   ,VRC01、3BNC117、10-1074、10E8,N6,PGDM1400和PGT121等 bNAb的:多个目标包括CD4绑定,v3循环等 许多bNAb正在研发中,以进行预防,治疗和治愈研究-通常以长效LS制剂和双重或三重组合形式出现。 许多公共和私人研究机构(NIH,洛克菲勒等)和制药研究公司(Gilead,ViiV等)。 

参见表3。

临床前,第1至3期

按类别开发化合物

整合酶抑制剂

卡博格韦

2019年的研究报告总结了长效卡博替韦和利比韦林注射液的临床疗效和安全性,并且上文讨论了调节并发症。[1]

但是,美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)最近宣布了一项新研究,该研究使用长效bNAb与VRC07-523LS双重组合使用cabotegravir LA(不含rilpivirine)。[16]

这是一项开放标签的单臂2期研究,涉及74位目前抗逆转录病毒疗法稳定的参与者。在基线时,所有参与者都将改用口服卡博格韦,并继续他们目前的NRTI。 

然后,他们转用Cabotegravir LA注射液(每4周一次)加上VRC07输液(每8周一次),持续48周。所有参与者都将返回常规的口服抗逆转录病毒治疗,进行第二年的随访。[17]

ViiV最近还宣布了一项协议,将开发由NIAID开发的另一种bNAb,称为N6LS(请参阅下文)。[18]

Cabotegravir也正在开发为6个月一次的PrEP植入物。

NRTIs

伊斯拉韦(EFDA)

Islatravir是默克公司开发的NRTI,具有很高的药效,较长的血浆半衰期(〜120小时),可以每周甚至每月口服一次,缓慢释放的可移除植入物可能只需要每年一次。 

正在进行的研究既可用于治疗也可用于PrEP。它被归类为核苷逆转录酶易位抑制剂(NRTTI),具有多种作用机制。[19]

Islatravir的MK-8591三磷酸酯的IC50较任何其他市售NRTIs(每天0.75 mg或每周10 mg)低4倍。常见的NRTI突变,包括M184I / V,K65R和K70E,仅赋予效力低的倍数变化,并且与野生型HIV的TDF,TAF和3TC相比,伊曲拉韦对这些抗药性突变的抑制作用更大。 

在IAS 2019上公布了有关伊斯拉韦治疗和PrEP的新结果。一项2b剂量范围研究将121位未接受过治疗的初次参加者随机分配为三剂伊斯拉韦(每天0.25、0.75或2.25 mg)加多拉韦林和拉米夫定或一种doravirine / 3TC / TDF的控制臂,以及适当的安慰剂。[20]

合并的依曲妥韦组第24周的平均病毒载量降低为–2.9 log拷贝/ mL(剂量之间无差异),而对照组为–2.8 log拷贝/ mL。在第24周时,在0.25、0.75、2.25 mg和对照组中,分别有89%,100%,87%和87%的病毒载量<50个拷贝/ mL,但没有协议定义的病毒衰竭(> 200个拷贝/毫升)。24周后,该研究将依拉特拉韦组中病毒载量无法检测的参与者转为接受每日依拉特拉韦0.75 mg剂量加多拉韦林的双重治疗。[21]

在第48周时,依斯拉韦组的5名参与者(4个反弹,1个无反应)与对照组的1名参与者(病毒性反弹)的病毒载量水平> 50拷贝/ mL。但是,没有参与者的病毒载量反弹> 200拷贝/ mL,据报道所有受试者<80拷贝/ mL。

已经在计划中或正在进行中的未接受治疗,有治疗经验和耐药性的人群中,已经计划或正在进行使用doravirine / islatravare两种药物固定剂量组合的3期研究。[22、23、24]

尚未公布有关每周一次口服双重双重抗病毒治疗以及在临床前研究中使用另一种长效化合物的详细信息(但请参见下面的MK-8504和MK-8683)。 

Islatravir PrEP研究包括一项正在进行的2期研究,该研究使用口服制剂每月一次给药。[25]如果这是有效的,它将有可能将PrEP的适应症从相对较小的一小群艾滋病毒高危人群扩大到全球数十亿的性活跃者,但其HIV风险要小得多。

IAS 2019还包括来自Islatravir植入PrEP(54 mg和62 mg)的随机1期药理剂量发现研究的结果,该研究导致更高剂量的发展。这提供了高于目标阈值0.05 pmol / 10 6个  细胞的药物水平,预计保护期为12至16个月。[26]

CROI 2020的更新内容包括在猕猴研究中以口服Islatravir每周进行一次关于PrEP功效的最新口头报告,以及有关代谢结果和剂量选择的两个海报。[87,88,89]

MK-8504和MK-8583

默克公司计划与伊斯拉韦一起使用的其他长效化合物的详细信息很少,但MK-8504和MK-8583是HIV阳性1期研究中的两项替诺福韦前药研究。 

单一剂量的MK-8504(100 mg或240 mg)可使病毒载量减少约–1.0 log(+0.5至–1.5)拷贝/ mL。[27]

MK-8583的结果尚未发布。[28]

CROI 2020的更新包括有关这两种化合物的海报,报告了单剂抗病毒功效。[90]

葛兰素史克NRTTI

GSK还为NRTTI化合物申请了多项专利,这些专利目前处于临床前阶段,并计划将其配制成长效注射剂。 

核糖核酸

现在,越来越多的HIV广泛中和性单克隆抗体(bNAb)正在开发中-还有更多后续产品,其目的是提高效力,覆盖范围和半衰期等。 请参见表3。

它们通常需要组合使用,并且还需要在基线进行灵敏度测试,以了解它们是否可能处于活动状态。这些敏感性测试也处于早期开发阶段。 

其他具有早期HIV试验的第一代bNAb(包括2F5、4E10、2G12,F105,hNM01和KD-247)通常在第1阶段研究中是安全的,但都已被覆盖面积更广且半衰期更长的分子所取代。

bNAbs靶向HIV(目前位于与CD4附着相关的病毒的六个区域之一),在通过抗病毒和免疫调节机制终止ART后,有可能维持病毒抑制作用。长效制剂(两个突变称为LS)带来了2到6个月的延长给药时间表的潜力。 

迄今为止,已经报道了所有单个bNAb的耐药性,降低这种风险的策略包括使用组合bNAb和工程双特异性或三特异性化合物。

尽管自CROI 2019以来很少有新的临床研究提供新数据,但已经启动了几项新研究,ViiV和Gilead都宣布了开发某些最有前景的bNAb的许可权。

下面针对每项最有前景的bNAb引用的研究数量表明了对该领域的研究兴趣,但不太可能是全面的。TAG的Richard Jefferys制作了这些化合物和其他化合物的更新表,作为治疗相关试验资源的一部分。[29]

CROI 2020包括几项研究bNAb的研究,包括基线敏感性,组织渗透性(包括CSF)。几项研究涉及成人和婴儿中单个化合物的各个方面,包括leronlimab,VRC01,N6-LS和3BNC117。[91,92,93,94,95,96,97,98]

表3:用于艾滋病预防,治疗或治愈研究的bNAb

复合
/
公司
目标 笔记 状态
伊巴珠单抗 gp120 在美国和欧盟已经批准用于治疗耐多药HIV。 已批准。
leronlimab(PRO 140)CytoDyn CCR5 除抗逆转录病毒治疗外,还每周一次进行皮下注射的研究,以用于多种药物耐药性和作为单一疗法的维持疗法(无抗逆转录病毒疗法)。第三阶段 第三阶段
UB-421联合生物制药 CD4绑定 在治疗中断期间,每周或每两周输注一次抗逆转录病毒药物。第三阶段 第三阶段
VRC01和VRC01LS美国国立卫生研究院 CD4绑定 静脉输液正在治疗研究中以及作为PrEP进行研究(正在进行2个大型的3期研究)。婴儿的皮下给药,以防止在出生时或从母乳喂养传播。VRC01LS是更长效的配方。如PrEP预期的那样,结果将于2020年末。 第三阶段
VRC07,VR07-523LS CD4绑定 由VRC01设计。正在ACTG试验中用cabotegravir-LA研究。 阶段2。
PGT-121和GS-9722(elipovimab)。 吉利德 C3 / V3 PGT121是靶向V3 Env表位的IgG1 mAb。GS-9722(elipovimab)是由PGT-121制成的。 阶段1。
3BNC117和10-1074; 洛克菲勒大学和吉利德 CD4绑定和C3 / V3 两种bNAb均可作为LS长效制剂使用。吉利德科学公司签署了独家全球开发权。 阶段2。
N6美国国立卫生研究院和ViiV gp120 由美国国立卫生研究院开发,现已授权给ViiV。 阶段1。
其他单克隆抗体:10E8,三特异性bNAb,PGDM1400 MPER,V2等 临床前和1期研究中的多种化合物。 阶段1。

LERONLIMAB(PRO140)

Leronlimab是一种人源化IgG4单克隆抗体,可通过与CCR5结合来阻止HIV进入,但对抗maraviroc的病毒具有活性。 

该化合物已经开发了十多年,并已被指定为快速治疗多药耐药HIV的药物。除了作为抗逆转录病毒药联合使用,leronlimab还在口服ART病毒抑制后作为单一疗法进行研究。

在临床试验注册中心上被列为招募研究的研究包括对25位有治疗经验的参与者的美国多中心2/3期研究。Leronlimab将通过每周700 mg皮下注射给予,在第一周后优化背景ART,并且在第7天的主要终点是病毒载量减少> 0.5 log。[30]

美国另一项规模更大的2b / 3期研究招募了550多名HIV阳性参与者参加了稳定的ART(筛查访视时的病毒载量<50拷贝/ mL,并且接受ART的时间超过6个月)。通过每周皮下注射350 mg,525 mg或700 mg剂量的方法,将参与者转换为开放标签的leronlimab单药治疗。但是,在CROI 2019上展示的初步结果包括350 mg组的高失败率(65%; 149/226)(参与者可以选择将其转入更高剂量的组)。[31,32]

根据2019年8月的最新新闻发布,这十个小组在十周后的总体病毒抑制率分别为68%,94%和85%。该报告还指出,超过150名参与者在一年内一直都无法检测到病毒载量,但尚不清楚有多少人达到了这一终点。研究完成日期被列为2020年7月。[33]

Leronlimab也正在非HIV环境中进行研究,以预防异基因干细胞移植患者的移植物抗宿主病(GVHD)。[34] 

Leronlimab由CytoDyn开发。 

CROI 2020包括用于四级抵抗力的海报。[92]

UB-421

UB-421是靶向CD4结合的广泛中和mAb。体外数据表明,与其他化合物(包括VRC01和3BNC117)相比,其效价相当或更高。 

2017年在CROI上对29位被病毒抑制的参与者进行了一项2期研究的结果,并于2019年4月发表在《新英格兰医学杂志》上。[35]

这在8周的治疗中断中使用了UB-421单一疗法。UB-421每周10 mg / kg或每两周25 mg / kg输注。尽管在单药治疗阶段没有病毒反弹的情况,但有五名推迟了ART重启的参与者在最后一次UB-421给药后第35至62天病毒载量反弹。所有五个随后重新开始抗病毒治疗,病毒载量变得不可检测。

列出了几项预计于2020年开始的研究。尽管以下简要概述了这些研究,但自2017年以来已列出了相同的研究,开始日期每年都在变化。

一项针对39名HIV阳性参与者的第二阶段研究被列为将于2020年8月开始,旨在研究将UB-421与ART相比是否能够减少HIV储备。进入标准包括目前抗病毒治疗已被病毒抑制。与几乎所有其他带有研究产品的HIV研究不同。实际上没有年龄上限(尽管指定了20到100岁的范围)。[36]

一项针对10名具有广泛耐药性的有治疗经验的参与者进行的小型公开研究被列为尚未招募。[37]

一项针对520名HIV阳性且稳定抗病毒治疗的HIV阳性人群的3期研究将使参与者随机选择继续抗病毒治疗或停止抗病毒治疗,并每两周使用UB-421输注转入单一疗法。[38]

UB-421由联合生物制药公司在台湾所有地点开发。

CROI 2020预计不会有任何更新。

VRC01和VRC01LS

VRC01是针对CD4结合位点的早期广泛中和的mAb(对80-90%HIV菌株具有活性)。它可以通过输注或皮下注射给予,并已在1/2期开发中进行了研究,具有多种适应症:用于治疗,预防和作为治愈研究的组成部分。 

大部分正在进行的研究都在关注VRC01的HIV预防,目前正在进行两项大型国际剂量寻找,安慰剂对照的使用VRC01作为PrEP的安慰剂对照的2期研究,这使得参与者还可以选择使用开放标签的口服TDF / FTC PrEP。[39,40]

尽管预计会在2020年末获得结果,但由于一种化合物的广度和效力有限,因此人们担心使用单个mAb。模型表明,体内保护需要某种给定病毒的近乎完全中和作用(50%相对保护需要约98%中和作用),第二种bNAb的加入可能对非洲研究提供交叉保护非常重要。[41]

不幸的是,在1期研究中,VRC01加入ART后,对减少潜伏感染的病毒库没有任何其他影响。作为治疗研究策略的一部分,VRC01对停止ART后病毒反弹的时间也几乎没有影响。

目前正在对75名接受抑制性抗逆转录病毒治疗的HIV阳性患者进行1期临床研究,将VRC01与10-1074双bNAb联合使用,将被要求停止HIV治疗。[42]

一项第一阶段的研究正在肯尼亚,坦桑尼亚和泰国的25个艾滋病毒初诊期间被诊断为HIV阳性的人中使用ART进行VRC01研究。[43]

一种新的长效制剂VRC01LS也在1期研究中,旨在改善静脉注射抗体的半衰期。  这包括在出生后的婴儿中单次注射VRC01LS,以限制垂直传播的风险,以及对母乳喂养婴儿额外注射的潜在作用。[44,45]另一项第一阶段研究正在研究接受VRC01LS的八个人对VRC07的反应。[46]

CROI 2020包括关于VRC01组织渗透性和用作婴儿预防的研究。[93,94,95,96]

VRC07和VR07-523LS

VRC07是相对于VRC01的工程克隆,包括VRC07-523LS,它是具有增强的效力,广度,表达和LS版本以延长半衰期的第二代bNAb。

2019年10月,在柳叶刀HIV中发表了针对26名HIV阴性参与者的第一阶段安全性研究结果。[47]

现在至少在七项研究中对它单独进行研究,并与包括10E8VLS,PGT121和PGDM140在内的其他bNAb结合进行研究,通常在HIV阴性参与者中为第一阶段。但是,这还包括一项针对HIV感染婴儿的研究,以及至少两项针对HIV阳性成年人的研究。[45,48,49]

ACTG的一项新研究(ACTG 5837)宣布,每4周使用cabotegravir-LA,每两个月使用VRC07-523LS。[50]

入选标准包括基于Monogram Phenosense分析的IC50小于或等于0.25 ug / mL对VRC07-523LS的基线敏感性和对筛选访问时获得的样品的最大抑制百分数大于98%。

NIAID还授予TaiMed非排他性许可,以与公司的其他bNAb一起开发VRC07-523LS。[51]

CROI 2020预计不会有任何更新。

PGT-121和GS-9722(ELIPOVIMAB)

PGT121是靶向V3 Env表位的IgG1 mAb。一项随机双盲,剂量递增,安慰剂对照试验1期研究的结果已提交给CROI2019。[52]

15位未接受过治疗的参与者的结果报告说,单次输注PGT121在高基线病毒载量的参与者中产生的病毒载量中值减少了–1.7 log拷贝/ mL,但是当用作单一疗法时,bNAb耐药性的突破也很快发生。在基线病毒载量较低(<400拷贝/ mL)的两个人中,至少在接下来的六个月中,单次输注将病毒载量降至无法检测到的水平,而没有ART的情况。

这项研究的第一部分包括20名HIV阴性参与者。在研究的两个部分中安全性和耐受性均良好,大多数参与者报告单一治疗无局部或全身性副作用。唯一的严重不良事件是与研究药物无关的膝盖手术。大约5%的参与者报告了2级事件(头痛和不适)。

目前正在进行两项针对HIV阴性参与者的1期研究,但与其他bNAb的第三期1/2研究包括HIV阳性参与者。[49]

PGT-121于2014年从IAVI / Theraclone授权给Gilead,后者开发了一种名为elipovimab(GS-9722)的衍生物,该衍生物也在CROI 2019上进行了报道。[53]目前尚无正在进行或计划中的elipovimab研究上市。

2020年CROI的研究包括有关PGT-121的新动物数据以及病毒库和病毒反弹的研究,以及GS-9722在HIV阳性人群中的PK-1期PK研究结果。[99,100,101,102]

3BNC117、10-1074和LS配方

3BNC117靶向CD4结合位点,而10-1074靶向HIV包膜蛋白V3环的碱基,因此结合起来没有交叉耐药性。

两种bNAb都是在洛克菲勒大学开发的。当一起使用时,一项在CROI 2019上报道的研究报告称,有2/13的参与者在中断抗病毒治疗后的一年内病毒载量保持低于检测水平,其中一个人将病毒载量延长至两年。[54]

现在,两种bNAb均被改造成长效LS制剂,可实现6个月一次的输注。值得注意的是,尽管所有进行中的研究将继续进行,但吉利德(Gilead)在2020年1月宣布已签署专有和全球开发权许可协议。没有透露财务结算的细节。[55,56]

已经在HIV阳性参与者中使用这种组合进行了一些1期研究,其中两个包括治疗中断。[57,58,59,60]

一项英国安慰剂对照研究还使用了两种长效bNAb来维持治疗中断期间的病毒抑制。RIO研究计划招募75名在原发感染期间被诊断出并立即开始抗病毒治疗的HIV阳性患者。[61]

一项2期研究将3BNC117与融合抑制剂阿布韦肽(在中国批准为一周一次的制剂,与恩夫韦肽类似)联合用于在美国站点对80名HIV阳性参与者进行稳定ART维持治疗。[62]

尽管已列出,但鉴于副作用的困难,很难理解为什么另一个小型1期研究正在使用3BNC117和10-1074以及聚乙二醇化干扰素。

在3BNC117上CROI 2020上的研究包括使用罗米地辛的储库研究,在10-1074上的研究包括对婴儿预防的PK研究。[98,94]

N6和N6-LS

N6是美国国立卫生研究院(NIH)从VRC01类开发的bNAb,经设计具有更高的效力,对98%的测试分离物具有活性,还开发成了长效LS制剂。[63]

当前列出的唯一一项研究是一项正在进行的针对40名HIV阴性参与者的第一阶段研究。[64]

2019年11月,ViiV Healthcare宣布已就开发用于治疗和预防HIV的N6LS的独家许可进行谈判。[65] 

CROI 2020的研究包括针对HIV阴性人群的第一阶段剂量递增研究,针对猕猴的CNS免疫激活研究,以及另一项针对TLR-7激动剂GS-9620的病毒反弹动力学的研究。  [97,99,100]

其他BNAB:10E8,三特异性BNAB,PGDM1400

其他几种有希望的抗体正在开发中。

10E8v2.0 / iMab是一种双特异性抗体,在118个成员的假模板中显示出近100%的中和宽度,平均抑制浓度为0.002 ug / mL。它还在小鼠研究中预防了感染。[66]

使用静脉和皮下制剂进行的1期剂量递增研究包括尚未接受抗病毒治疗的HIV阳性患者(以及HIV阴性参与者)。[67]

然而,尽管bNAb的安全性和耐受性总体良好,但由于7/8名参与者的3级皮肤红斑,最近暂停了一项使用10E8的研究。在接受10E8LS和VRC07双重输注后两天(分别在胃的每一侧)发生反应。这些都与轻度压痛和发烧(均为短暂性)有关,并通过活检证实为脂膜炎伴淋巴细胞性炎症(所有病例均已解决)。这足以使10E8的进一步临床开发搁置。[68]

目前尚不清楚包含10E8的三和三特异性研究的含义。

三特异性bNAb的初步结果已在CROI 2019上发表。这是NIAID和赛诺菲疫苗研究中心联合开发的结果,其中单个分子可以与三个独立的包膜区域相互作用:CD4结合位点,MPER和V1V2聚糖位点。[69]

PGD​​M1400-1412是一系列高效能的bNAb,PGDM 1400已包含在两项正在进行的正在进行的1期研究中,其中包括HIV阳性人群与PGT-121,VRC07-523LS和10-1074的结合。[70,71]

1 / 2a阶段研究也正在与PGT121,VRC07-523LS和PGDM1400联合用于HIV阳性人群。[49]

衣壳抑制剂

GS-6207

衣壳是HIV病毒粒子内的锥形结构核心,可保护HIV RNA和相关酶。衣壳蛋白(p24)在HIV生命周期的早期和晚期均具有活性。它首先分解,将病毒内容物释放到CD4细胞中以实现逆转录,并且还需要在生命周期结束时作为成熟过程的一部分在新的病毒体内部重新组装。

GS-6207结合在阻止拆卸和组装的位点,从而导致新的病毒颗粒无感染性。该化合物在60至140 pM的靶细胞中具有有效的EC50(对于依法韦仑,多洛格韦和阿扎那韦则为1000至19000),并具有针对当前HIV类别的耐药性的活性。尽管群体测序表明结合位点是高度保守的,但是衣壳抗性可以从体外连续传代产生。

在IAS 2019上发表的第一阶段结果报告称,初次接受治疗的参与者在GS-6207单一疗法治疗的第10天平均减少了–2.2 log(此时开始了ART)。[72]

EACS 2019的第一阶段进一步结果支持在第二阶段研究中有治疗经验的参与者开发改良的六个月配方。这将是一种具有自我管理潜力的皮下注射。[73]

最常见的副作用是注射部位反应,据报道,接受GS-6207的参与者有19名(59%),而接受安慰剂的参与者有2/8(25%)。这些都是轻度的,主要是红斑(47%)或疼痛(38%),并在几天内消失。

在175位未接受过治疗的参与者中进行的一项2期研究将在使用衣壳抑制剂皮下输注之前,先使用口服GS-6207覆盖前两周,并在整个过程中使用口服F / TAF。  但是,当六个月后重复输注时,本底F / TAF将转换为每日口服TAF或每日口服比格列韦。GS-6207输注将每六个月继续进行一次,以研究这两种药物的治疗方法,并可选择在80周后继续进行。该研究还值得注意的是使用比昔格韦作为单独的单一药物制剂。它已经在美国站点注册,主要完成日期为2021年4月。[74]

第二项研究(目前也正在美国研究中)是针对GS-6207的2/3期研究,该研究针对100名具有多药耐药治疗经验的患者进行了优化的抗逆转录病毒治疗。设计包括使用口服GS-6207或安慰剂进行为期两周的功能性单药治疗,然后对背景进行优化以配合6个月一次的皮下GS-6207加上优化的ART使用。第二个队列将针对不符合初始随机分组标准的患者,或者不完全符合这项研究要求的患者,从第一天开始,首先进行优化的ART和皮下GS-6207。[75]

ViiV Healthcare在临床前阶段开发了衣壳抑制剂,研发参考名称为VH4004280。

CROI 2020的研究包括有关抗病毒活性和PK的口头报告和海报,以及有关抗药性的另一海报,[103,104,105,106]

成熟抑制剂

GSK3640254

成熟抑制剂GSK3640254通过产生非传染性,未发育的HIV,在病毒生命周期的后期发挥作用。与其他新类别一样,成熟抑制剂不会对其他类型的HIV药物产生交叉耐药性。

去年发表了两项针对HIV阴性成年人的1期研究的结果,这些研究报告了两种药物的良好安全性和生物利用度。[76]

这些支持进一步发展为每日一次的口服药。 

尚有34位未经治疗的HIV阳性参与者正在进行阶段2剂量寻找研究的概念验证。这是一个分为两部分的研究,使用单一疗法进行10天,最初观察的剂量为10 mg和200 mg,第二部分预期与安慰剂对照一起使用5 mg,40 mg和100 mg。随食物一起服用。这是一项国际研究,在美国,法国,德国,意大利,西班牙和南非设有站点。[77]

GSK3739937是临床前开发中的第二种成熟抑制剂化合物,为长效可注射制剂(皮下和肌肉内)。

两种化合物都由GSK / ViiV开发。

CROI 2020的研究包括有关第二代成熟抑制剂临床前开发的海报。[107]

其他化合物

尽管在过去的一年中(至少)关于以下化合物的报道很少,但它们仍在积极开发中。

ELSULFAVIRINE(VM-1500A)

Elsulfavirine(VM-1500A的前药)是由Viriom开发的NNRTI,目前正在俄罗斯使用。

尽管数据有限,但在俄罗斯对120位未接受过治疗的初次参加者进行的随机,双盲2b期研究中,将20毫克依他韦韦林与600毫克依非韦伦作了比较,每一个都具有TDF / FTC背景NRTIs。 

elsulfavirine组报告的病毒抑制作用相似,<50拷贝/ mL(81%比73%),包括基线病毒载量> 100,000拷贝/ mL的那些(78%比62%),CNS副作用更少(32%比62) %)。[78]

一种长效可注射制剂正在开发中,在IAS 2017上发表的一项动物研究结果显示,肌肉注射(IM)或皮下注射(SC)每月一次的潜力。[79]

CROI 2020包含长效制剂依法夫林的首次安全性和PK结果。[108]

联合蛋白(GSK3732394)

Combinectin(GSK3732394)是一种生物结合的adnectin /融合抑制剂,可通过靶向gp41和CD4的多个作用位点来阻止病毒进入。该化合物具有每月一次皮下注射自我给药的潜力。 

格拉斯哥2016年总结了小鼠研究的体外活性和耐药性数据以及病毒学数据。[80]

从2019年6月开始,第一批针对HIV阴性志愿者的第一阶段研究开始招募,预计结果将在2020年中期完成。[81]

CROI 2020包括关于组合素的口头报告。[109]

后记:葛兰素史克(GSK)在2020年7月宣布,停止联合用药的开发。[113]

ABX464 – REV抑制剂

ABX464是一种抗炎分子,被认为可以通过阻断病毒装配的最后阶段起作用。 

尽管来自2a期剂量范围研究的结果表明,在使用最高150 mg剂量作为单一疗法的人群中,第14天的剂量为0.5 log拷贝/ mL,但HIV研究正在寻找减少病毒库的化合物策略。  

仅有的其他正在进行的研究涉及溃疡性结肠炎,克罗恩氏病和关节炎的使用。

CROI 2020包括在ABX464上张贴的海报,可减少HIV转录和病毒库。[110]

BIT225 – VPU

BIT225目前处于第二阶段研究中。 

它与其他实验性HIV药物不同,因为它靶向巨噬细胞等细胞,因此除常规抗逆转录病毒疗法外,还用于观察其是否可以减少病毒库。

除了ART,CROI 2020还包括关于BIT225的第二阶段研究的海报。[111]

开发已停止或暂停

GS-9131 – NRTI

GS-9131是一种具有良好效价(EC50 = 25-200 nM)的NRTI,具有与许多其他HIV药物联合使用的协同活性,并且在体外报道中报告了较高的体外抗药性阈值。

但是,不再优先开发其他化合物的Gilead不再积极开发它。

CROI 2020包括关于GS-9131对耐药HIV-2敏感性的海报。[112]

GS-PI1 –蛋白酶抑制剂

先前的研究报告包括有关GS-PI1的信息,GS-PI1是每天一次的非增强型蛋白酶抑制剂,具有高效力和长半衰期。 

但是,此后吉利德一直搁置优先开发其他化合物的工作。

结论

尽管现在很少有大公司将新的HIV药物推向市场,但吉利德(Gilead),GSK / ViiV和默克(MS)/默克(MSD)都具有涵盖治疗和预防的长效分子,请参见表4  。治疗艺术。

尽管Janssen并未开发新的HIV治疗方法,但他们的HIV疫苗目前正在进行两项大型的3期研究。

值得注意的是,这些公司还专注于针对艾滋病毒库和相关的治疗研究。

如果成功的话,正在准备中的化合物应能显着降低艾滋病毒的发生率,并为无论出于何种原因而难以每天服用口服药物的艾滋病毒感染者提供更好的治疗。(请参阅表5)。

表4:具有长效配方的化合物

复合 公司
卡博格韦 ViiV Healthcare
伊斯拉韦 默克/ MSD
MK-8504 / MK-8583 默克/ MSD
bNAb:包括3BNC117和10-1074;PGD​​M1400和PGT121、10E8。 包括NIH / NIAID,洛克菲勒大学,ViiV Healthcare,Gilead Sciences等。
GS-6207(衣壳) 吉利德科学
GSK'937(成熟) ViiV保健
联合蛋白 ViiV保健
依斯韦鸟碱 病毒

表5:新药的可能定位

适应症 名称
天真的治疗 依曲妥韦,多拉维林
在ART上切换选项 Islatravir,doravirine / islatravir,cabotegravir LA / rilpivirine LA,bNAbs, 
多药耐药性(MDR) Islatravir,bNAb,新类别:衣壳和成熟抑制剂。
EP Cabotegravir-LA; 伊斯拉韦 VRC01,所有其他mAb。
没有ART的维护 bNAbs –在ART上抑制病毒载量后组合作为开关。

参考文献

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  71. PGD​​M1400和PGT121以及VRC07-523LS单克隆抗体在HIV感染者和HIV感染者中的临床试验。
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    https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04143594
  75. ClinicalTrials.gov。评估GS-6207与优化的背景方案相结合的安全性和有效性的研究,该试验在经历严重治疗的经验丰富的HIV-1感染患者中具有多重耐药性。
    https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04150068
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